Neurología molecular

Grupo Neurología Molecular

Neurología molecular

 

Investigador principal: Dr. Francisco Javier Rodriguez

E-mail: fjrodriguez@sescam.jccm.es

 

El Grupo de Neurología Molecular (GNM) se fundó en 2005 con el objetivo de identificar nuevas dianas terapéuticas y desarrollar terapias combinadas para inducir neuroprotección y promover reparación neural. Esta amplia aproximación experimental se afronta a través de una investigación multidisciplinar que abarca desde sus aspectos más moleculares hasta su correlación funcional motora y sensitiva, electrofisiológica e histológica en modelos animales clínicamente relevantes de lesión o afectación del sistema nervioso.

 

Nuestro principal hallazgo ha sido la descripción por primera vez de la expresión de la mayoría de miembros de la familia de proteínas Wnt en la médula espinal adulta y su implicación en la respuesta a lesión traumática o neurodegeneración. Actualmente estamos validando dianas terapéuticas en humano y evaluando posibles terapias basadas en la modulación de esta familia de proteínas en modelos animales. En relación a terapia celular, hemos contribuido a la descripción de una fuente novel de células madre autólogas localizadas en las leptomeninges de la médula espinal adulta con potencial para generar nuevas neuronas y oligodendrocitos, y generado la prueba de concepto de eficacia de transplantes de células mesenquimales de tejido adiposo humano en lesiones agudas de médula espinal (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02917291). Asimismo, tenemos interés en el desarrollo de nuevas terapias basadas en fármacos actualmente empleados en clínica, como leptina e ibuprofeno. Finalmente, nuestro grupo participa en un Consorcio Europeo centrado en el desarrollo de nuevas prótesis que favorezcan la regeneración de nervios periféricos dañados y colabora con grupos expertos en biomateriales para el desarrollo de herramientas que permitan una administración adaptada a cada tipo de patología de los tratamientos farmacológicos, moleculares o celulares hallados efectivos. El objetivo final es determinar los mecanismos moleculares y celulares subyacentes al daño neural y desarrollar nuevas terapias reparativas con potencial traslacional.

 

El GNM recibe actualmente subvenciones de agencias Nacionales y Europeas; tiene activa una patente y acumula un total de 20 publicaciones aceptadas y en revisión o preparación para 2017.

 

 

Publicaciones seleccionadas

 

  1. Decimo I, Bifari F, Rodriguez FJ, Malpeli G, Dolci S, Lavarini V, Pretto S, Vasquez S, Sciancalepore M, Montalbano A, Berton V, Krampera M, Fumagalli G.Nestin- and DCX-Positive Cells Reside in Adult Spinal Cord Meninges and Participate to Injury-Induced Parenchymal Reaction. Stem Cells 2011; 29(12):2062-76.
  2. Fernandez-Martos CM, Gonzalez-Fernandez C,Gonzalez P, Maqueda A, Arenas E, Rodriguez FJ. Differential expression of Wnts after Spinal Cord Contusion Injury in adult rats. PLoS One 2011; 6(11): e27000.
  3. Fernandez-Martos CM, Gonzalez P, Rodriguez FJ. Acute Leptin Treatment Enhances Functional Recovery after Spinal Cord Injury. PLoS One. 2012;7(4):e35594.
  4. Gonzalez P, Fernandez-Martos CM, Gonzalez-Fernandez C, Arenas E, Rodriguez FJ. Spatio-Temporal Expression Pattern of Frizzled Receptors after Contusive Spinal Cord Injury in Adult Rats. PLoS One 2012; 7(12): e50793.
  5. Gonzalez P, Fernandez-Martos CM, Rodriguez FJ.The Ryk Receptor Is Expressed in Glial and Fibronectin-Expressing Cells after Spinal Cord Injury. Journal of Neurotrauma 2013, 30(10): 806-17.
  6. González-Fernández C, Fernández-Martos CM, Arenas E, Rodríguez FJ. Wnts are expressed in the spinal cord of adult mice and are differentially induced after injury. J Neurotrauma 2014, 31(6): 565-81.
  7. González-Fernández C, Mancuso R, Del Valle J, Navarro X, Rodríguez FJ. Wnt Signaling Alteration in the Spinal Cord of Amyotrophic Lateral Sclerosis Transgenic Mice: Special Focus on Frizzled-5 Cellular Expression Pattern. PLoSOne. 2016, 11(5): e0155867.
  8. Gonzalez P, Rodríguez FJ. Analysis of the expression of the Wnt family of proteins and its modulatory role on cytokine expression in non activated and activated astroglial cells. Neurosci Res. 2016, pii: S0168-0102(16) 30113-4.
  9. Gonzalez-Fernandez C, Arevalo-Martin A, Paniagua-Torija B, Ferrer I, Rodriguez FJ*, Daniel Garcia-Ovejero*. Wnts are expressed in the ependymal region of the adult spinal cord. * Co-corresponding authors. MolNeurobiol 2016 Oct 8 (Epub ahead of print).
  10. Berton V, Pino A, Malpeli G, Pari F, Dolci S, Rodriguez FJ, Fumagalli G, Bifari F*, Decimo* I. High yields of adult oligodendrocyte lineage cells obtained from meningeal biopsy. Stem Cell Research and Therapy (Submitted Manuscript).

 

 

Equipo

 

- F. Javier Rodríguez (Dr. en Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Barcelona 1999).

- Pau H. González (Dr. en Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Barcelona 2009).

- Alfredo Maqueda Fernández (Dr. en Ciencias Biológicas, Universidad Autónoma de Madrid 2007).

- Carlos González-Fernández (Dr. en Bioquímica, Biología Molecular y Biomedicina, Universidad Complutense de Madrid 2015).

- Francisco González Pérez (Dr. en Neurociencias, Universidad Autónoma de Barcelona 2016).

- Virginia Pérez Jort (Lab Manager; Licenciada en Biología).

- Sandra Vázquez Pérez (Técnico Especialista de Laboratorio).

 

 

Colaboraciones externas en activo

 

  • Dr. Xavier Navarro y Dr. Rubén López-Valés. Grupo de Neuroplasticidad y Regeneración. Departamento de Biología Celular, Fisiología e Inmunología. Universidad Autónoma de Barcelona (UAB, España).
  • Dr. Ernest Arenas. Unidad de Neurobiología Molecular. Departamento de Bioquímica Médica y Biofísica. Instituto Karolinska (Suecia).
  • Dr. Guido Fumagalli, Dr. Ilaria Decimo y Dr. Franceso Bifari. Departamento de Medicina Clínica y Experimental y Departamento de Medicina y Salud Pública. Universidad de Verona (Italia).
  • HISTOCELL. Compañía de Biotecnología especializada en Ingeniería de Tejidos y Terapias Celulares (Bilbao, España).
  • Unidad de Bioterapias Avanzadas del Grupo Ferrer (Barcelona, España).
  • Consorcio NEURIMP: IK4-Tekniker e HISTOCELL (España); ContiPro Pharma (República Checa), Vornia (Irlanda), Univ. Sheffield y Univ. Westminster (ReinoUnido), Qserve Consultancy (Holanda).
  • Dr. Daniel García-Ovejero y Dr. Ángel Arévalo. Grupo de Neuroinflamación. Hospital Nacional de Parapléjicos (Toledo, España).
  • Dra. Bárbara Meléndez, Dra. Yolanda Campos y Dra. Manuela Mollejo. Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Virgen de la Salud (Toledo, España).
  • Dr. F. Javier Arias y Dra. A. Girotti. Grupo BIOFORGE. Universidad de Valladolid (España).
  • Dr. Isidre Ferrer. Institut de Neuropatologia, Servei d'Anatomia Patològica, IDIBELL-Hospital Universitari de Bellvitge, Universitat de Barcelona (España).
  • Dr. Michael Norenberg. The University of Miami Miller School of Medicine (EEUU).

 

 

Líneas de investigación

 

  1. Desarrollo de terapias farmacológicas: Evaluación en modelos “in vitro” y animales de daño neural de fármacos usados habitualmente en clínica, como minociclina, litio, ibuprofeno o leptina, cuya administración única o combinada promueva la neuroprotección y la regeneración axonal/tisular.
  2. Generación de terapias celulares: Desarrollo de nuevos protocolos para aislar, expandir e instruir transplantes celulares obtenidos a partir de tejidos autólogos y fácilmente accesibles, con capacidad para promover neuroprotección, inmunomodulación positiva, regeneración axonal y/o sustitución celular (neuronas y oligodendrocitos).
  3. Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas: Caracterización de nuevos factores relevantes para la patofisiología de la lesión medular mediante técnicas de PCR cuantitativa, proteómica e inmunohistoquímica. Es este apartado nuestro principal interés está centrado en la familia de proteínas Wnt.
  4. Desarrollo de nuevos biomateriales nanoestructurados y funcionalizados para promover neuroprotección, regeneración axonal y reparación tisular.

 

 

Proyectos en curso

 

- La familia de proteínas Wnt en las respuestas inflamatoria y glial de lesiones de médula espinal: ¿una nueva diana terapéutica? (Proyecto FIS: 2013-2017)

Las Wnt son una extensa familia de glicoproteínas que se hallan íntimamente relacionado con múltiples procesos esenciales durante el desarrollo del SNC. Evidencias experimentales sugieren un papel de esta familia de proteínas en múltiples patologías del SNC, incluida la lesión medular. Nuestro grupo ha demostrado por primera vez que la mayoría de miembros de la familia Wnt se expresan en la médula espinal adulta de roedores y que una lesión traumática induce un cambio dramático en el patrón de expresión molecular y celular, en el que se incluyen la inducción de receptores Wnt en astrocitos, fibroblastos, microglía/macrófagos y precursores NG2 en el epicentro de la lesión, sugiriendo su implicación en las respuestas glial e inflamatoria. Estudios en curso pretenden caracterizar el papel específico de los diferentes receptores Wnt en los mecanismos patofisiológicos subyacentes a inicialmente los procesos de reactividad glial y respuesta inflamatoria inducidos por una lesión medular, pero también de neurogénesis, angiogénesis, neuroprotección y regeneración axonal.

 

- Biomateriales nano-estructurados para facilitar el crecimiento axonal guiado (Convocatoria FP7-NMP-2013-SME-7: 2014-2017)

Uno de los principales factores limitantes en la regeneración axonal tras lesión medular es la formación de una cavidad quística rodeada de una cicatriz glial. En consecuencia, la reparación de lesiones crónicas implica, además de aportar factores promotores de la regeneración axonal, la creación de un soporte físico en el interior de la cavidad quística. El proyecto NEURIMP (FP7-NMP-2013-SME-7) pretende desarrollar nuevos biomateriales con plasticidad estructural que, en combinación con tecnologías de micro-manufacturación, permitan la generación de estructuras compuestas por microcanales alineados o fibras que faciliten el crecimiento axonal guiado. En su primera fase, el proyecto se ha orientado hacia la generación de prótesis neurales para la reparación de nervios periféricos, lo que permitirá desarrollar la tecnología en una patología con mayor prevalencia así como una capacidad de regeneración espontánea, siendo el objetivo final generar prótesis que permitan su empleo en lugar de injertos autólogos en lesiones con separaciones interneurales largas o imposibles de reparar con las disponibles actualmente en el mercado. En una segunda fase, el proyecto contempla la funcionalización de estas prótesis mediante la implementación de estrategias biológicas como las desarrolladas en el resto de líneas de investigación del grupo, así como su traslación a otras patologías con mayor dificultad para promover la regeneración axonal como es la lesión medular. Este proyecto se está desarrollando en colaboración con un consorcio que integra seis paises de la UE e incluye dos Centros de Investigación (Tekniker y Hospital Nacional de Parapléjicos), tres empresas (Histocell, Tekniker y Vornia Biomaterials), dos Universidades (Sheffield y Westminster) y una Consultora (Qserve).