Neuroinmuno-Reparación

Grupo de Neuroinmuno-Reparación

Neuroinmuno-Reparación

 

Investigador principal: Dr. Diego Clemente López

E-mail: dclemente@sescam.jccm.es

 

El Grupo de Neuroinmuno-Reparación (GNIR) estudia la relación entre el sistema nervioso y el sistema inmune en el contexto de las patologías desmielinizantes, singularmente en la esclerosis múltiple. Las lesiones desmielinizantes del sistema nervioso central presentes en los pacientes de esclerosis múltiple muestran diferentes grados histopatológicos de evolución que llevan emparejados diversa capacidad de remielinización espontánea (neuro-reparación). En la transición de la fase destructiva a la reparadora participan varios tipos de células reguladoras que reconducen o modulan la respuesta inmune y permiten a los precursores de oligodendrocitos la remielinización de los axones desnudos. De entre las células reguladoras, nuestro grupo se centra en el estudio de las células mieloides supresoras (MDSCs) desde tres perspectivas o líneas de trabajo diferenciadas pero complementarias:

 

1.- El uso de las MDSCs como agentes aceleradores de la transición entre la fase de destrucción tisular y la neuro-reparadora, directamente o tras su potenciación ex vivo tras terapia farmacológica.

 

2.- La posibilidad de su utilización como biomarcadores de la agresividad de la esclerosis múltiple, tanto del curso clínico como del grado de destrucción tisular.

 

3.- Su función neuro-regeneradora directa a través de la potenciación de la proliferación, migración, diferenciación o supervivencia de los precursores de oligodendrocitos, o de la preservación de los oligodendrocitos maduros mielinizantes.

 

Para estudiar todos estos procesos, nuestro grupo utiliza sistemas in vitro de cultivos celulares de oligodendrocitos y sus precursores, linfocitos T y MDSCs, de manera aislada o en co-cultivo, así como sistemas ex vivo de cultivos organotípicos de cerebelo en los que estudiar la remielinización espontánea tras una desmielinización experimental. Además, empleamos el modelo murino de esclerosis múltiple, encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), y tenemos acceso a muestras de pacientes de esclerosis múltiple y de sujetos control, para el estudio in vivo de la distribución y función de las MDSCs.

 

Nuestro grupo colabora con diversos grupos nacionales e internacionales, siendo miembros de la Red Española de Esclerosis Múltiple y, anteriormente, de la plataforma europea “nEUROinflammation”.

 

 

Publicaciones

 

 - Mecha M, Feliú A, Machín-Díaz I, Cordero C, Carrillo-Salinas FJ, Mestre L, Hernández-Torres G, Ortega-Gutiérrez S, López-Rodríguez ML, de de Castro F, Clemente D* and Guaza C*. *Corresponding author. 2-AG limits Theiler’s virus induced acute neuroinflammation by modulating microglia and promoting MDSCs. Glia. 2018. 66(7):1447-1463. doi: 10.1002/glia.23317

 

- Leonetti , C., Macrez, R., Pruvost, M., Hommet, Y., Bronsard, J., Fournier, A., Perrigault, M., Machín, I., Vivien, D., Clemente. D., De Castro, F., Maubert, E., Docagne, F. Tissue-type plasminogen activator exerts EGF-like chemokinetic effects on oligodendrocytes in white matter (re)myelination. Mol Neurodegener. 2017. 12:20. doi: 10.1186/s13024-017-0160-5.

 

- Marín-Bañasco, C., Benabdellah, K., Melero-Jerez, C., Oliver, B., Pinto-Medel, M.J. Hurtado-Guerrero, I. de Castro, F.; Clemente, D., Fernández, Ó., Martín, F., Leyva, L., Suardíaz-García, M. Gene Therapy With Mesenchymal Stem Cells Expressing IFNß Ameliorates Neuroinflammation in Experimental Models of Multiple Sclerosis. Br J Pharmacol. 2017. 174:238-253. doi: 10.1111/bph.13674

 

- Suardíaz, M., Clemente, D., Marin-Bañasco, C., Orpez, T., Guerrero-Hurtado, I., Pavía, P., Pinto-Medel, M.J., de Castro, F., Leyva, L., Fernández, Ó., Oliver, B. Recombinant soluble IFN receptor (sIFNAR2) exhibits intrinsic therapeutic efficacy in a murine model of Multiple Sclerosis.  Neuropharmacology. 2016. 110:480-92. doi: 10.1016/j.neuropharm.2016.07.026.

 

- Khan, M., Schultz, S., Fleming, T., Lebrón-Galán, R., Clemente, D., Nawroth, P., Schwaninger, M. Hyperglycemia in stroke impairs polarization of monocytes/macrophages to a protective anti-inflammatory cell type. J Neurosci.  2016. 36:9313–9325. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0473-16.2016

 

- Macrez R,*, Ortega MC,* Bardou I., Mehra A, Fournier A, Van der Pol SMA, Haelewyn B., Maubert M., Lesept F., Chevilley A., de Castro F, De Vries HE, Vivien D, Clemente D# and Docagne F#. Neuroendothelial NMDA receptors as therapeutic targets in experimental autoimmune encephalomyelitis. Brain.  2016 139:2406-2419. doi: 10.1093/brain/aww172 Editor's choice in issue number 9. *#Misma contribución de estos autores. 

 

- Melero-Jerez C, Ortega MC, Moliné-Velázquez V, Clemente D. Myeloid derived suppressor cells in inflammatory conditions of the central nervous system. Biochim Biophys Acta-Mol Basis Dis. 2016; 3: 368-380. doi: 10.1016/j.bbadis.2015.10.015. 

 

- Moline-Velazquez V, Ortega MC, Vila-del Sol V, Melero-Jerez C, de Castro F, Clemente D. The synthetic retinoid Am80 delays recovery in a model of multiple sclerosis by modulating myeloid-derived suppressor cell fate and viability. Neurobiol Dis. 2014; 67: 149-164. doi: 10.1016/j.nbd.2014.03.017. 

 

- Ortega MC, Cases O, Merchán P,  Kozyraki R, Clemente D.* de Castro F*. *These authors equally contributed to this work. Megalin mediates the influence of Sonic Hedgehog on oligodendrocyte precursor cell migration and proliferation during development. Glia. 2012; 60:851–866. doi: 10.1002/glia.22316. 

 

- Clemente D, Ortega MC, Arenzana FJ, de Castro F.FGF-2 and Anosmin-1 are selectively expressed in different types of multiple sclerosis lesions. J. Neurosci. 2011; 31:14899-14909. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1158-11.2011. 

 

- Moliné-Velázquez V, Cuervo H, Vila-del Sol V, Ortega MC, Clemente D1*, de Castro F*. *These authors equally contributed to this work. 1Corresponding author. Myeloid-derived suppressor cells limit the inflammation by promoting T lymphocyte apoptosis in the spinal cord of a murine model of multiple sclerosis. “Cover page” seleccionada para el volumen 21. Brain Pathol. 2011; 21: 678-691. doi: 10.1111/j.1750-3639.2011.00495.x.

 

 

Patentes

 

Método para predecir las características histopatológicas de las lesiones de un sujeto con una enfermedad desmielinizante del Sistema Nervioso Central. INVENTORES: de Castro F, Clemente D, Ortega MC, y Arenzana FJ.

ENTIDAD TITULAR: FUHNPAIIN

PATENTE NACIONAL Nº Registro: P200930661

PATENTE INTERNACIONAL  Nº Registro: PCT/ES2010/070584; Países: EU, CAN, JPN, AUS

 

 

Biomarcador para la clasificación histopatológica de lesiones de un sujeto con enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central.

INVENTORES: de Castro F, Clemente D, Ortega MC, y Arenzana FJ.

ENTIDAD TITULAR: FUHNPAIIN

PATENTE NACIONAL Nº Registro: P201030090

 

 

Equipo

 

Diego Clemente López: Responsable del grupo; Doctor en Ciencias Biológicas.

 

María Cristina Ortega Muñoz: Investigadora postdoctoral - Doctora en Bioquímica 

 

Carmen María Fernández Martos: investigadora postdoctoral- Doctora en Biología

 

Isabel Machín Díaz: Lab manager; Licenciada en Ciencia y Tecnología de los Alimentos.

 

Carolina Melero Jerez: Investigadora predoctoral; Master en Neurociencia.

 

Rafael Lebrón Galán: Técnico de laboratorio; FPI-2.

 

 

Líneas de investigación

 

- Análisis histopatológico del ambiente inflamatorio presente en las lesiones de esclerosis múltiple. 

 

- Búsqueda de biomarcadores moleculares y celulares de evolución y agresividad de la esclerosis múltiple. 

 

- Estudio de las células mieloides supresoras como agentes potenciadores de la neuro-reparación. 

 

- Búsqueda de nuevas dianas terapéuticas para la neuro-protección en esclerosis múltiple y otras patologías del sistema nervioso central.

 

 

Proyectos en curso

 

 - Estudio de las células mieloides supresoras monocíticas en la esclerosis múltiple primariamente progresiva dentro del proyecto coordinado "Estudio de los mecanismos fisiopatológicos que juegan un papel importante en las formas progresivas de la esclerosis múltiple"

IP: Diego Clemente López (coordinadora: Dra. L.M. Villar)

Financiado por Esclerosis Múltiple España a través de Intramural competitivo REEM.

2018-2019.

 

 

- Linking TDP-43 pathology and leptin to Amyotrophic Lateral Sclerosis: Implications of metabolic alterations in the pathogenesis and treatment.

IP: Carmen M. Fernández-Martos.

Financiado por la Consejería de Educación, Cultura y Deportes de la Junta de Comunidades de Castilla-La Mancha.

2018-2020.

 

 

- Estudio de las células mieloides supresoras como biomarcadores del curso clínico de la esclerosis múltiple y su implicación en estrategias reparadoras de la vaina de mielina dañada.

IP: Diego Clemente López.

Financiado por la Asociación de Esclerosis Múltiple de Toledo

2018-2019.

 

 

- Células mieloides supresoras: diana terapéutica endógena para el tratamiento de la esclerosis múltiple

IP: Diego Clemente López.

Financiado por la Aciturri Aeronáutica, Vesuvius Ibérica y Fundación Galletas Coral.

2019-2019.

 

 

- Myeloid-derived suppressor cells and disease aggressiveness: a novel cell therapy to accelerate myelin repair in multiple sclerosis.

IP: Diego Clemente López

Financiado por la Fundación ARSEP, dentro del Special Call for Propossals "Myelin: from lesion to repair).

2017-2018

 

 

- Red Española de Esclerosis Múltiple-REEM.

IP: Diego Clemente López.

Financiado por el Programa Retics. Ministerio de Economía, Industria y Competitividad a través del Instituto de Salud Carlos III (Referencia: RD16/0015/0019)

2017-2021

 

 

- Las células mieloides supresoras como nuevos biomarcadores de agresividad en la esclerosis múltiple: relación con daño tisular y neuro-reparación.

IP: Diego Clemente López

Financiado por el Ministerio de Economía, Industria y Competitividad a través del Instituto de Salud Carlos III (Referencia: PI15/00963).

 2016-2018